Essai parapluie international prospectif pour les enfants atteints de tumeurs tératoïdes/rhabdoïdes atypiques (ATRT) comprenant une étude randomisée de phase III évaluant la non-infériorité de trois cures de chimiothérapie à haute dose (CHD) par rapport à la radiothérapie focale en tant que traitement de consolidation

Essai clinique

Type : Académique
Statut : Ouvert
Phase : III
Type de traitement : Chimiothérapie, Radiothérapie
Étape de prise en charge : Stade localisé : traitement locorégional initial
Date d'ouverture : 15/07/2021
Date clôture : 14/07/2026
Promoteur : Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH), gGmbH
Progression du cancer: Loco-régional et à distance
Résumé :

Les ATRT (« Atypical Teratoid Rhabdoid Tumours ») sont des tumeurs agressives des très jeunes enfants (âge médian inférieur à 2ans), touchant le système nerveux central. Les études rétrospectives démontrent l’agressivité notable de ces tumeurs (EFS à 2 ans d’environ 20%). Des rémissions prolongées, éventuellement sans irradiation, ont été rapportées en introduisant une chimiothérapie myéloabblative, suggérant un bénéfice possible, mais non démontré formellement, de la chimiothérapie à hautes doses avec réinjection de cellules souches. La place de l’irradiation est elle-même controversée, compte-tenu en particulier du jeune âge des enfants à traiter. Les meilleurs taux de rémission (EFS à 2 ans de 50%) ont été obtenus par un protocole prospectif comprenant une chimiothérapie d’induction, de consolidation et d’entretien longue (51 semaines), de nombreuses administrations de chimiothérapie intrathécales, et une irradiation précoce. Les séquelles à long terme restent néanmoins préoccupantes. Des modifications de ce traitement doivent donc être étudiées afin d’en réduire la toxicité.

L'étude SIOPE ATRT01 vise à évaluer l'efficacité de 2 stratégies thérapeutiques :

  • 1 - Trois cures de chimiothérapie à haute dose comme traitement de consolidation après une chimiothérapie conventionnelle
  • 2 - La radiothérapie comme traitement de consolidation associée à une chimiothérapie conventionnelle.

Comme plus de 70 % des patients atteints d'ATRT sont diagnostiqués avant l'âge de 3 ans, l'étude inclut un essai randomisé, pour évaluer de façon prospective chez cette population vulnérable, si 3 cures de chimiothérapie à haute dose comme traitement de consolidation après une chimiothérapie conventionnelle sont non inférieures à la radiothérapie en termes de survie globale à 2 ans (critère d'évaluation principal).

Bien que les effets tardifs des tumeurs cérébrales pédiatriques soient bien établis et que le suivi des aspects neuropsychologiques et de la qualité de vie dans les essais sur les tumeurs cérébrales pédiatriques soit communément réalisé, les connaissances sur les séquelles neuropsychologiques et l'impact sur la qualité de vie chez les patients atteints d'ATRT sont encore rares. Les résultats concernant ces patients sont généralement combinés avec ceux d'autres entités rhabdoïdes ou avec ceux des patients atteints d'ATRT en tant que sous-groupe de tumeurs cérébrales dans le cadre d'études plus vastes. Le besoin d'études spécifiques sur les effets tardifs chez ces patients est encore plus crucial si l'on considère que le jeune âge au moment du traitement des tumeurs cérébrales traitées par radiothérapie est associé à des séquelles cognitives plus importantes. Avec l'augmentation des taux de survie, la question des effets neuropsychologiques tardifs et des questions de qualité de vie doit être prise en compte pour le développement de nouveaux traitements médicaux et est nécessaire pour mieux comprendre les besoins des patients concernés en matière de participation et de réintégration après le traitement. Il est donc important de comparer les séquelles cognitives et les effets tardifs chez les patients traités par radiothérapie par rapport aux patients traités par chimiothérapie à haute dose. En outre, il est important de valider les facteurs de risque communément connus pour les effets tardifs chez les patients atteints de tumeurs cérébrales pédiatriques pour la cohorte ATRT.

Domaines/spécialités :
  • Cancers du système nerveux central
    • Autres cancers du système nerveux central
Pathologies :
  • Tumeur maligne de l'encéphale - Cim10 : C71
  • Tumeur maligne de la moelle épinière, des nerfs crâniens et d'autres parties du système nerveux central - Cim10 : C72

Critères de population

Sexe : Homme et femme
Age maximum : 18 ans
Critères d’inclusion :

Etude Parapluie :

  • Âge au moment du diagnostic : de la naissance à 18 ans
  • Pathologie compatible avec une ATRT et avec une perte d'INI1/BRG1, et/ou une altération biallélique de SMARCB1 ou SMARCA4 confirmé par le laboratoire de référence
  • Consentement éclairé écrit / oral, conformément à la législation nationale. En France, le consentement doit être signé par chaque titulaire de l'autorité parentale ou le(s) représentant(s) légal(aux)
  • Utilisation d’une contraception efficace pendant le traitement pour les patientes en capacité de procréer

PARTIE A : 

  • Patient inclus dans l’essai parapluie
  • Patient ayant reçu 3 cures de chimiothérapie d’induction, tel que prévu par le protocole, et présentant une maladie stable ou en réponse après l'induction
  • Âge prévu de 12 à 35 mois au moment de la thérapie de consolidation (RT ou CHD)
  • Consentement éclairé pour la randomisation conformément à la législation nationale
  • ATRT confirmée par revue centralisée de l’histopathologie
  • IRM et examen du LCR après 3 cures de chimiothérapie montrant une maladie stable ou en réponse (revue centralisée)
  • Alanine transaminase (ALAT) ou aspartate transaminase (ASAT) ≤ 3,0 x ULN, bilirubine ≤ 1,5 x ULN
  • Créatinine ≤ 1,5 x ULN et débit de filtration glomérulaire (DFG) mesuré dans les valeurs normales publiées définies en fonction de l'âge, selon les méthodes standard nationales
  • Fraction d’éjection ≥ 50% ou fraction de raccourcissement ≥ 29% en échocardiographie

PARTIE B : 

  • Patient inclus dans l’essai parapluie
  • Patient ayant reçu 3 cures de chimiothérapie d’induction, tel que prévu par le protocole
  • Non éligible à la radiothérapie (par exemple, âge <12 mois ou autres contre-indications)
  • Non éligible pour l'essai randomisé (partie A) (par exemple, refus de la randomisation)
  • Consentement éclairé conformément à la législation nationale
  • ATRT confirmée par revue centralisée de l’histopathologie
  • IRM et examen du LCR après 3 cures de chimiothérapie, montrant une sensibilité cliniquement significative à la chimiothérapie (revue centralisée)
  • ALAT ou ASAT ≤ 3,0 x ULN, bilirubine ≤ 1,5 x ULN
  • Créatinine ≤ 1,5 x ULN et DFG mesuré dans les valeurs normales publiées définies en fonction de l'âge, selon les méthodes standard nationales
  • Fraction d’éjection ≥ 50% ou fraction de raccourcissement ≥ 29% en échocardiographie

PARTIE C : 

  • Patient inclus dans l’essai parapluie
  • Patient ayant reçu 3 cures de chimiothérapie d’induction, tel que prévu par le protocole
  • Age ≥ 36 mois

OU

  • CHD contre-indiquée

OU

  • Patient non éligible pour l'essai randomisé (partie A)
  • Consentement éclairé conformément à la législation nationale
  • ATRT confirmée par revue centralisée de l’histopathologie
  • IRM et examen du LCR après 3 cures de chimiothérapie montrant une maladie stable ou en réponse (revue centralisée)
  • ALAT ou ASAT ≤ 3,0 x ULN, bilirubine ≤ 1,5 x ULN
  • Créatinine ≤ 1,5 x ULN et DFG mesuré dans les valeurs normales publiées définies en fonction de l'âge, selon les méthodes standard nationales
  • Fraction d’éjection ≥ 50% ou fraction de raccourcissement ≥ 29% en échocardiographie.
Critères d’exclusion :

Etude Parapluie :

  • Chimiothérapie antérieure ou concomitante dirigée contre la tumeur (plus d’un cycle de traitement standard, RT ou thérapie ciblée, autres que dans le cadre de l'essai SIOPE ATRT01
  • Contre-indication à l’un des médicaments de chimiothérapie conventionnelle prévus, selon les RCP des médicaments
  • Hypersensibilité aux composés actifs ou à d'autres excipients contenus dans l'un des médicaments expérimentaux, listés dans les résumés des caractéristiques des produits (RCP)
  • Participation à un autre essai clinique thérapeutique
  • Toute infection en cours, non contrôlée et cliniquement significative (virale, bactérienne ou fongique)
  • Vaccination par un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l’inclusion, ou vaccination par un vaccin vivant atténué prévu pendant le traitement ou dans les 3 mois suivant la dernière administration de traitement
  • Antécédents ou présence de pneumopathie interstitielle non infectieuse nécessitant un traitement par corticoïdes
  • Grossesse ou allaitement

PARTIE A : 

  • Chimiothérapie antérieure ou concomitante dirigée contre la tumeur, RT ou thérapie ciblée, autres que dans le cadre de l'essai SIOPE ATRT01
  • Maladie métastatique au diagnostic primaire
  • Tumeurs rhabdoïdes multifocales synchrones
  • Au moment de l'inclusion, diarrhée de grade 3 ou plus selon le CTCAE v5.0, si non contrôlée malgré un traitement de support optimal
  • Antécédents ou présence d'une maladie cardiaque cliniquement significative, y compris, mais sans s'y limiter, l'une des maladies suivantes, si elle n'est pas contrôlée malgré des soins de support optimaux :
    • a. Tachyarythmie ventriculaire soutenue
    • b. Fibrillation ventriculaire ou torsade de pointes
  • Au moment de l'inclusion, bradycardie définie par une fréquence cardiaque persistante 450 ms s'il n'est pas contrôlé malgré un traitement de support optimal
  • Hypertension pulmonaire diagnostiquée par un cardiologue pédiatre, avec des signes indirects (échocardiographie) ou directs (pression de l'artère pulmonaire ≥25mmHg)
  • Contre-indication aux traitements de chimiothérapie prévus au protocole, selon les résumés des caractéristiques des produits (RCP)
  • Infection active connue par le virus de l'hépatite B (VHB), le virus de l'hépatite C (VHC) ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
  • Participation à un autre essai clinique thérapeutique
  • Patients sous anticoagulants dérivés de la coumarine
  • Antécédents de thrombose ou de syndrome d'obstruction sinusoïdale (SOS)
  • Toute infection en cours, non contrôlée et cliniquement significative (virale, bactérienne ou fongique)
  • Neutropénie (ANC <0,5 x109 /L) durant 6 semaines à compter du début de la précédente cure de chimiothérapie
  • Hypersensibilité aux composés actifs ou à d'autres excipients contenus dans l'un des médicaments expérimentaux, listés dans les résumés des caractéristiques des produits (RCP)
  • Vaccination par un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l’inclusion, ou vaccination par un vaccin vivant atténué prévu pendant le traitement ou dans les 3 mois suivant la dernière administration de traitement
  • Antécédents ou présence de pneumopathie non infectieuse nécessitant un traitement par corticoïdes
  • Grossesse ou allaitement

PARTIE B :

  • Chimiothérapie antérieure ou concomitante dirigée contre la tumeur, RT ou thérapie ciblée, autres que dans le cadre de l'essai SIOPE ATRT01
  • Au moment de l'inclusion, diarrhée de grade 3 ou plus selon le CTCAE v5.0, si non contrôlée malgré un traitement de support optimal
  • Antécédents ou présence d'une maladie cardiaque cliniquement significative, y compris, mais sans s'y limiter, l'une des maladies suivantes, si elle n'est pas contrôlée malgré des soins de support optimaux :
    • a. Tachyarythmie ventriculaire soutenue
    • b. Fibrillation ventriculaire ou torsade de pointes
    • Bradycardie actuelle définie par une fréquence cardiaque persistante <50/minute
    • Électrocardiogramme de dépistage avec un QTcB > 450 ms
  • Hypertension pulmonaire diagnostiquée par un cardiologue pédiatre, avec des signes indirects (échocardiographie) ou directs (pression de l'artère pulmonaire ≥25mmHg)
  • Contre-indication aux traitements de chimiothérapie prévus au protocole, selon les résumés des caractéristiques des produits (RCP)
  • Infection active connue par le virus de l'hépatite B (VHB), le virus de l'hépatite C (VHC) ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
  • Participation à un autre essai clinique thérapeutique
  • Patients sous anticoagulants dérivés de la coumarine
  • Antécédents de thrombose ou de syndrome d'obstruction sinusoïdale (SOS)
  • Toute infection en cours, non contrôlée et cliniquement significative (virale, bactérienne ou fongique)
  • Neutropénie (ANC <0,5 x109 /L) durant 6 semaines à compter du début de la précédente cure de chimiothérapie
  • Hypersensibilité aux composés actifs ou à d'autres excipients contenus dans l'un des médicaments expérimentaux, listés dans les résumés des caractéristiques des produits (RCP)
  • Vaccination par un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l’inclusion, ou vaccination par un vaccin vivant atténué prévu pendant le traitement ou dans les 3 mois suivant la dernière administration de traitement
  • Antécédents ou présence de pneumopathie non infectieuse nécessitant un traitement par corticoïdes
  • Grossesse ou allaitement

PARTIE C : 

  • Chimiothérapie antérieure ou concomitante dirigée contre la tumeur, RT ou thérapie par petites molécules, autres que dans le cadre de l'essai SIOPE ATRT01
  • Contre-indication aux traitements de chimiothérapie prévus au protocole, selon les résumés des caractéristiques des produits (RCP)
  • Participation à un autre essai clinique thérapeutique
  • Toute infection en cours, non contrôlée et cliniquement significative (virale, bactérienne ou fongique)
  • Hypersensibilité aux composés actifs ou à d'autres excipients contenus dans l'un des médicaments expérimentaux, listés dans les résumés des caractéristiques des produits (RCP)
  • Vaccination par un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l’inclusion, ou vaccination par un vaccin vivant atténué prévu pendant le traitement ou dans les 3 mois suivant la dernière administration de traitement
  • Antécédents ou présence de pneumopathie non infectieuse nécessitant un traitement par corticoïdes
  • Grossesse ou allaitement.

Centre d'investigation

En cours
Nom : Hôpitaux Universitaires de Strasbourg
Ville : STRASBOURG (67)
RESPONSABLE MÉDICAL
Aucun responsable médical renseigné
CONTACT TECHNIQUE
Aucun contact technique renseigné

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