NoLEEta

1. Le patient a déjà reçu une chimiothérapie néoadjuvante pour son cancer du sein ou a déjà reçu un inhibiteur de CDK4/6.

2. Cancer du sein diagnostiqué alors que la patiente recevait du tamoxifène, du raloxifène ou des inhibiteurs de l’aromatase (IA) pour la réduction du risque (« chimioprévention ») et/ou le traitement de l’ostéoporose au cours des 2 dernières années précédant la randomisation.

3. Patient présentant une hypersensibilité connue à l’un des excipients du ribociclib et/ou du traitement endocrinien (TE) (par exemple : intolérance héréditaire rare au galactose, déficit en lactase de Lapp, malabsorption glucose-galactose, allergie au soja ou à l’arachide).

4. Patiente présentant des preuves ou des antécédents de métastases à distance du cancer du sein au-delà des ganglions lymphatiques régionaux (stade IV selon la 8ᵉ édition de l’AJCC), de cancer du sein inflammatoire, de récidive du cancer du sein (locale ou à distance) ou d’un autre cancer du sein primaire.

5. Le patient est atteint d’une tumeur maligne invasive concomitante ou d’une tumeur maligne invasive antérieure dont le traitement s’est achevé dans les 2 ans précédant la randomisation.
Remarque : les patients ayant un carcinome cutané basocellulaire ou épidermoïde correctement traité ou un cancer du col de l’utérus in situ réséqué de façon curative sont éligibles.

6. Les patientes dont le cancer du sein est considéré comme insensible à la thérapie endocrinienne, selon l'avis de l'investigateur ; ceci peut inclure (mais n'est pas limité à) un cancer du sein classé comme " basal like " par les signatures moléculaires (si disponibles dans le dossier de la patiente) et/ou un cancer du sein avec une prolifération élevée persistante après une thérapie endocrinienne préopératoire.

7. Le patient a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours précédant le début du traitement de l’étude.

8. Le patient a des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (le test n'est pas obligatoire) dont le traitement antirétroviral (ART) comporte un inhibiteur puissant du CYP3A4 connu avec un potentiel de DDI avec le ribociclib. Les patients séropositifs peuvent être recrutés s'ils remplissent les critères recommandés par les directives de la FDA et de l'ASCO (FDA Guidance, Uldrick et al. 2017) :

a. Numération des lymphocytes T CD4+ (CD4+) ≥ 350 cellules/μL, et

b. Pas d'antécédents d'infections opportunistes définissant le SIDA au cours des 12 derniers mois (les antimicrobiens prophylactiques sont autorisés s'il n'y a pas d'interactions médicamenteuses ou de toxicités se chevauchant), ET

c. Suivre un traitement antirétroviral qui n'est pas un inhibiteur puissant du CYP3A4 pendant au moins 4 semaines et avoir une charge virale VIH inférieure à 400 copies/ml avant l'inscription. Un traitement antirétroviral efficace est défini comme un médicament, une posologie et un calendrier associés à une réduction et à un contrôle de la charge virale.

9. Le patient présente une infection active connue par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) (le test n'est pas obligatoire).

10. Maladie cardiaque cliniquement significative et non contrôlée et/ou anomalie de la repolarisation cardiaque, incluant notamment :

a. Antécédents d'infarctus du myocarde (IM), d'angine de poitrine, de péricardite symptomatique ou de pontage aorto-coronarien dans les 6 mois précédant l'entrée dans l'essai.

b. Cardiomyopathie avérée.

c. Fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) < 50 %, déterminée par une scintigraphie à acquisition multiple (MUGA) ou une échocardiographie (ECHO) (test non obligatoire).

d. Syndrome du QT long ou antécédents familiaux de mort subite idiopathique ou de syndrome du QT long congénital, ou l'un des éléments suivants :

• Facteurs de risque de torsades de pointes (TdP), notamment hypocalcémie, hypokaliémie ou hypomagnésémie non corrigées, antécédents d'insuffisance cardiaque ou antécédents de bradycardie cliniquement significative/symptomatique.

• Médicament(s) concomitant(s) présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QT et/ou connu(s) pour provoquer un TdP et ne pouvant être interrompu(s) ou remplacé(s) par un médicament alternatif sûr (par exemple dans les 5 demi-vies ou 7 jours précédant le début du traitement de l'essai).

• Impossibilité de déterminer l'intervalle QTcF.

e. Arythmies cardiaques cliniquement significatives (par exemple, tachycardie ventriculaire), bloc de branche gauche complet, bloc auriculo-ventriculaire (AV) de haut degré (par exemple, bloc bifasciculaire, bloc AV de type II de Mobitz et bloc AV du troisième degré).

f. Hypertension artérielle non contrôlée avec une pression artérielle systolique >160 mmHg.

11. Présence de toute autre condition médicale, y compris un dysfonctionnement respiratoire ou métabolique, des résultats d'examen physique ou de laboratoire qui font raisonnablement suspecter une contre-indication à l'utilisation d'un médicament expérimental, un impact potentiel sur le respect du protocole de l'étude, une influence sur l'interprétation des résultats ou un risque accru de complications du traitement pour les patients (tels qu'une dyspnée sévère au repos ou nécessitant une oxygénothérapie, des antécédents de résection chirurgicale majeure impliquant l'estomac ou l'intestin grêle, une maladie de Crohn ou une colite ulcéreuse préexistante, ou une affection chronique préexistante entraînant une diarrhée cliniquement significative).

12. Antécédents de pneumopathie, quelle qu’en soit la cause.

13. Le patient reçoit actuellement l'une des substances suivantes dans les 7 jours précédant la randomisation et qui ne peut être arrêtée dans les 7 jours précédant le début du traitement :

a. Médicaments concomitants, suppléments à base de plantes et/ou fruits (pamplemousse, pomelos, carambole, oranges de Séville) et leurs jus qui sont connus comme étant de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4/5.

b. Médicaments dont la fenêtre thérapeutique est étroite et qui sont principalement métabolisés par le CYP3A4/5

c. Tout médicament interdit selon les instructions pour la goséréline, le leuprolide ou la triptoréline (patientes pré-ménopausées), l'anastrozole, l'exémestane, le létrozole ou le ribociclib.

d. Médicaments connus pour leur risque de prolonger l'intervalle QT ou de provoquer des torsades de pointes.

14. La patiente suit simultanément un traitement hormonal substitutif. L'oestrogénothérapie substitutive a été interrompue moins de deux semaines avant le début du traitement.

15. Le patient reçoit actuellement ou a reçu des corticostéroïdes systémiques ≤ 2 semaines avant le début du traitement de l'essai, ou n'a pas complètement récupéré des effets secondaires d'un tel traitement.

16. Le patient présente une autre pathologie grave et/ou non contrôlée qui, selon l'investigateur, entraînerait des risques inacceptables pour la sécurité, contre-indiquerait la participation du patient à l'essai clinique ou compromettrait le respect du protocole (par exemple, pancréatite chronique, hépatite chronique active, cirrhose du foie ou toute autre maladie hépatique importante, infections fongiques, bactériennes ou virales actives non traitées ou non contrôlées, infection active nécessitant un traitement antibactérien systémique, etc.) ou limiterait l'espérance de vie à ≤5 ans.

17. Participation à d'autres études impliquant un ou des médicaments expérimentaux dans les 30 jours précédant la randomisation ou dans les 5 demi-vies du ou des médicaments expérimentaux (le délai le plus long étant retenu), ou participation à tout autre type de recherche médicale jugée scientifiquement ou médicalement incompatible avec cet essai. Si le patient est inscrit ou prévoit d'être inscrit dans une autre étude n'impliquant pas de médicament expérimental, l'accord du promoteur est nécessaire pour établir l'éligibilité.

18. Incapacité ou refus d’avaler des pilules orales.

19. Présence d'un syndrome de malabsorption ou de toute autre affection susceptible d'entraver l'absorption des médicaments à l'étude dans le tractus gastro-intestinal.

20. Tout facteur psychologique, familial, sociologique ou géographique susceptible d'entraver l'adhésion au protocole de l'étude et au calendrier de suivi.

21. Femmes enceintes ou allaitantes ou femmes qui prévoient d'être enceintes ou d'allaiter pendant les 48 premiers mois du traitement adjuvant.

22. Personnes privées de liberté ou placées sous protection ou tutelle.