Essai randomisé, comparatif, prospectif et multicentrique évaluant l'efficacité de la réintroduction de l'imatinib associé à l'atézolizumab versus la réintroduction de l'imatinib seul chez des patients porteurs de tumeurs stromales gastrointestinales (GIST), non opérables en situation avancée, après échec des traitements standards

Essai clinique

Type : Académique
Statut : Ouvert
Phase : II
Type de traitement : Thérapie ciblée, Immunothérapie
Étape de prise en charge : Stade métastatique : 3ème Ligne et +
Date d'ouverture : 14/01/2022
Date clôture : 31/10/2027
Promoteur : Centre Léon Bérard
Progression du cancer: Loco-régional et à distance
Résumé :

Cet essai est une étude prospective, randomisée (ratio 1:1), multicentrique, comparative et de phase II, menée chez des patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) avancées non résécables après échec de l'imatinib (progression de la maladie), du sunitinib et du regorafenib (progression de la maladie ou intolérance).

Dans le premier bras, les patients seront traités par imatinib + atezolizumab (bras expérimental), tandis que dans le second bras, les patients seront traités par imatinib seul (bras contrôle).

La comparaison entre ces deux bras permettra de déterminer si l'association de l'atezolizumab et de l'imatinib est efficace ou non pour le contrôle de la maladie, en termes d'amélioration de la survie sans progression.

Domaines/spécialités :
  • Cancers digestifs
    • Autres cancers digestifs
  • Sarcomes (tissus mous et os)
Pathologies :
  • Tumeur maligne de l'oesophage - Cim10 : C15
  • Tumeur maligne de l'estomac - Cim10 : C16
  • Tumeur maligne de l'intestin grêle - Cim10 : C17
  • Tumeur maligne du côlon - Cim10 : C18
  • Tumeur maligne de la jonction recto-sigmoïdienne - Cim10 : C19
  • Tumeur maligne du rectum - Cim10 : C20
  • Tumeur maligne de l'anus et du canal anal - Cim10 : C21
  • Tumeur maligne du foie et des voies biliaires intrahépatiques - Cim10 : C22
  • Tumeur maligne de la vésicule biliaire - Cim10 : C23
  • Tumeurs malignes des voies biliaires, autres et non précisées - Cim10 : C24
  • Tumeur maligne du pancréas - Cim10 : C25
  • Tumeur maligne des organes digestifs, de sièges autres et mal définis - Cim10 : C26
Liens externes :

Critères de population

Sexe : Homme et femme
Age minimum : 18 ans
Critères d’inclusion :
  • Homme ou femme ≥ 18 ans au jour du consentement à l'étude ;
  • Les patients doivent avoir un diagnostic de GIST confirmé histologiquement (au sein du Réseau de référence français en pathologie des sarcomes - réseau RRePS) ; un échantillon tumoral d'archive doit être mis à disposition pour le programme de recherche translationnelle (en cas d'absence de matériel tumoral d'archive suffisant, une biopsie doit être réalisée avant le début du traitement). Nota Bene : le statut mutationnel et le niveau d'expression de PD1/PD-L1 ne seront pas considérés comme des critères de sélection mais seront étudiés comme des critères d'évaluation pour les objectifs translationnels.
  • Maladie localement avancée ou métastatique confirmée comme mesurable selon le RECIST V1.1 (Annexe 1) ;
  • Patients ayant précédemment échoué à au moins l'imatinib, le sunitinib puis le regorafenib. L'échec est défini pour l'imatinib comme une maladie progressive, et pour le sunitinib et le regorafenib comme une maladie progressive et/ou une intolérance ;
  • Statut de performance de l'ECOG de 0 ou 1 ;
  • Fonctionnement adéquat de la moelle osseuse et des organes défini par les résultats de laboratoire suivants :
    • Moelle osseuse :
      • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dl
      • Compte absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 G/l
      • Compte des lymphocytes ≥ 0,5 G/l
      • Plaquettes ≥ 100 G/l ;
    • Coagulation :
      • Temps de prothrombine ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) pour les patients sans anticoagulation thérapeutique.
      • Les patients sous anticoagulation thérapeutique doivent avoir une dose stable de traitement.
    • Fonction hépatique :
      • Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 x LSN (sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert qui doivent avoir une bilirubine sérique totale ≤ 3,0 x LSN),
      • Transaminases (ASAT/ALAT) ≤ 2,5 x LSN (ou ≤ 5,0 x LSN en cas de métastases hépatiques documentées)
      • Phosphatases alcalines ≤ 2,5 x LSN (ou ≤ 5,0 x LSN en cas de métastases osseuses documentées)
    • Fonction rénale :
      • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou Cr. Cl. ≥ 40ml/min/1,73m² (formule MDRD ou CKD-EPI) ;
  • Volonté et capacité de se conformer aux exigences de l'étude ;
  • Consentement éclairé signé et daté indiquant que le patient a été informé de tous les aspects de l'essai avant l'enrôlement ;
  • Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant le début du traitement de l'étude. Un test urinaire positif doit être confirmé par un test de grossesse sérique ;
  • Les femmes en âge de procréer et les patients de sexe masculin doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate et hautement efficace pendant toute la durée de leur participation à l'étude (annexe 3) ;
  • Le patient doit être couvert par une assurance médicale ;
Critères d’exclusion :
  • Malignité antérieure au cours des 3 dernières années, à l'exception d'une maladie localement curable sans signe de rechute ;
  • Patients chez qui l'imatinib avait déjà été réintroduit après le sunitinib en deuxième ligne ;
  • Mutation D842V connue dans l'Exon 18 du PDGFRA ;
  • Traitement antérieur avec des agonistes CD137 ou des thérapies de blocage des points de contrôle immunitaires, y compris les anticorps thérapeutiques anti-protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques, anti-TIGIT, anti PD-1 et anti PD-L1 ;
  • Toute thérapie anticancéreuse approuvée (chimiothérapie, thérapie hormonale ou radiothérapie) ou tout traitement avec un produit expérimental dans les 2 semaines ou dans les 5 demi-vies d'élimination (la plus longue des deux) précédant le début des traitements de l'étude ;
  • Effets indésirables résiduels d'un traitement anticancéreux antérieur qui n'a pas été résolu à un grade ≤1, à l'exception de l'alopécie et des valeurs de laboratoire (à condition que les critères d'inclusion décrits à la section 6.1 soient respectés) ;
  • Métastases du système nerveux central (SNC) symptomatiques, non traitées ou en progression active.
    • Les patients asymptomatiques présentant des lésions du SNC traitées sont éligibles, à condition que tous les critères suivants soient remplis :
    • Une maladie mesurable, selon RECIST v1.1, doit être présente en dehors du SNC.
    • Le patient n'a pas d'antécédents d'hémorragie intracrânienne ou d'hémorragie de la moelle épinière.
    • Le patient n'a pas subi de radiothérapie stéréotaxique dans les 7 jours précédant la randomisation, de radiothérapie du cerveau entier dans les 14 jours précédant la randomisation ou de résection neurochirurgicale dans les 28 jours précédant la randomisation.
    • Le patient n'a pas besoin de corticostéroïdes pour traiter une maladie du SNC. Un traitement anticonvulsivant à dose stable est autorisé.
    • Les métastases sont limitées au cervelet ou à la région supratentorielle (c'est-à-dire qu'il n'y a pas de métastases dans le mésencéphale, l'apophyse, la moelle ou la moelle épinière).
    • Il n'y a pas de preuve de progression intermédiaire entre la fin du traitement dirigé vers le SNC et la randomisation.
    • Compression de la moelle épinière non traitée définitivement par chirurgie et/ou radiothérapie, et/ou compression de la moelle épinière précédemment diagnostiquée et traitée sans preuve que la maladie est cliniquement stable depuis 2 semaines avant la sélection.
    • Antécédents de maladie leptoméningée.
  • Patients utilisant ou devant utiliser pendant l'étude tout médicament concomitant et/ou concomitant interdit (voir section "Traitements concomitants/concomitants interdits") :
    • Vaccins vivants atténués dans les 28 jours précédant l'inscription. Les exemples de vaccins vivants comprennent, sans s'y limiter, les vaccins suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle, fièvre jaune, rage, BCG et typhoïde (vaccin oral). Les vaccins antigrippaux saisonniers injectables sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; toutefois, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés pendant la période active de l'étude.
    • Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-TNF-alpha) dans les 2 semaines précédant la C1D1, ou anticipation de la nécessité d'un médicament immunosuppresseur systémique pendant le traitement de l'étude, avec les exceptions suivantes :
      • Les patients qui reçoivent un médicament immunosuppresseur systémique aigu à faible dose ou une dose pulsée unique de médicament immunosuppresseur systémique (par exemple, 48 heures de corticostéroïdes pour une allergie aux produits de contraste) sont admissibles à l'étude après confirmation du contrôleur médical.
      • Les patients qui reçoivent des minéralocorticoïdes (par exemple, fludrocortisone), des corticostéroïdes pour une maladie pulmonaire obstructive chronique ou de l'asthme, ou des corticostéroïdes à faible dose.
      • Les agents immunostimulants systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les interférons et l'IL-2) sont interdits dans les 4 semaines ou dans les cinq demi-vies du médicament (selon la plus longue de ces deux périodes) précédant le C1D1.
      • Les médicaments traditionnels à base de plantes, étant donné que les ingrédients de nombreux médicaments à base de plantes ne sont pas entièrement étudiés et que leur utilisation peut entraîner des interactions médicamenteuses imprévues qui peuvent causer ou confondre l'évaluation de la toxicité,
  • Maladie auto-immune ou déficit immunitaire actif ou antérieur, y compris, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie intestinale inflammatoire, le syndrome des anticorps antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré ou sclérose en plaques (voir l'annexe 4 pour une liste plus complète des maladies auto-immunes et des déficiences immunitaires préexistantes), avec les exceptions suivantes :
    • Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie liée à une maladie auto-immune et prenant des hormones thyroïdiennes de substitution sont éligibles pour l'étude.
    • Les patients souffrant de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline sont admissibles à l'étude.
    • Les patients souffrant d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients souffrant de rhumatisme psoriasique sont exclus) sont admissibles à l'étude si toutes les conditions suivantes sont remplies :
      • L'éruption cutanée doit couvrir moins de 10 % de la surface du corps.
      • La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance.
      • Aucune exacerbation aiguë de l'affection sous-jacente n'a nécessité l'administration de psoralène et de rayons ultraviolets A, de méthotrexate, de rétinoïdes, d'agents biologiques, d'inhibiteurs oraux de la calcineurine ou de corticostéroïdes puissants ou oraux au cours des 12 derniers mois.
  • Antécédents de réaction allergique/anaphylactique grave ou d'autres réactions d'hypersensibilité à :
    • des anticorps chimériques ou humanisés ou des protéines de fusion,
    • des produits biopharmaceutiques produits dans des cellules d'ovaire de hamster chinois, toute substance active ou tout excipient chimique de l'atezolizumab (voir son IB) ou de l'imatinib (voir son CPM respectif).
  • Patients présentant une maladie infectieuse active :
    • Infections graves dans les 4 semaines précédant la randomisation, y compris, mais sans s'y limiter, une hospitalisation pour des complications d'une infection, une bactériémie ou une pneumonie grave,
    • Infection active nécessitant ou ayant nécessité un traitement par antibiotiques thérapeutiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude. Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour prévenir une infection des voies urinaires) sont éligibles pour l'étude.
    • Hépatite B ou C active, Remarque : les patients ayant déjà été infectés par le virus de l'hépatite B (VHB) ou ayant résolu leur infection par le VHB (définie par un test de l'AgHBs négatif et un test des anticorps contre l'antigène de la nucléocapside de l'hépatite B [anti-HBc] positif) sont admissibles. Les patients positifs pour les anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'ARN du VHC.
    • Tuberculose active
    • Infection par le VIH
  • Immunodéficience primaire active ou antérieure ;
  • Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant le début des traitements de l'étude, ou nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude 
  • Grossesse ou allaitement, ou intention de devenir enceinte pendant le traitement de l'étude ou dans les :
    • 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude pour les patients inclus dans le bras standard (imatinib seul).
    • 11 mois après la dernière dose du traitement à l'étude pour les patients inclus dans le bras expérimental (imatinib + atezolizumab) Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat négatif au test de grossesse dans les 72 heures précédant le début du traitement (tout test de grossesse positif dans l'urine doit être confirmé par un test de grossesse sérique avant le début du traitement) ;
  • Patient dont la capacité à avaler et à retenir l'imatinib est altérée ou présentant une altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie GI susceptible de modifier de manière significative l'absorption de l'imatinib (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées non contrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle).
  • Maladie systémique non liée cliniquement significative (par exemple, dysfonctionnement cardiaque, pulmonaire, hépatique ou autre organe significatif) qui compromettrait la capacité du patient à tolérer le traitement de l'étude ou qui serait susceptible d'interférer avec les procédures ou les résultats de l'étude.
  • Patients sous tutelle ou curatelle.

Centres d'investigation

En cours
Nom : ICANS
Ville : Strasbourg
RESPONSABLE MÉDICAL
Aucun responsable médical renseigné
CONTACT TECHNIQUE
Nom : Unité recherche clinique
Prénom : ICANS
Téléphone : Non disponible
Email : recherche-clinique@icans.eu
Terminée
Nom : CHU de Reims
Ville : REIMS
RESPONSABLE MÉDICAL
Aucun responsable médical renseigné
CONTACT TECHNIQUE
Nom : Service
Prénom : Recherche clinique
Téléphone : 03 26 78 78 78
Email : recherche.clinique@chu-reims.fr

Référentiels Oncologik

  • Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST)